Sau rất nhiều kết quả ấn tượng ở các vòng đấu loại, Muangthong United tiến vào bán kết AFC Cup 2010 để đối đầu Al-Ittihad (Syria). Trong trận lượt đi vào ngày 5/10/2010, Muangthong United được thi đấu trên sân nhà ở Nonthaburi.
Dù phải đối mặt với đội bóng được đánh giá cao hơn, Muangthong United vẫn chơi một trận rất hay khi có trong đội hình những ngoại binh chất lượng và các tuyển thủ Thái Lan. Sau 90 phút thi đấu, đại diện Thái Lan giành chiến thắng 1-0 nhờ pha lập công duy nhất của ngoại binh Dagno Siaka.
Với thắng lợi đó, Muangthong United đã trở thành CLB Đông Nam Á thứ 2 có được chiến thắng ở vòng bán kết của AFC Cup sau Bình Dương năm 2009. Đáng tiếc cho Muangthong là sau đó họ đã thất bại 0-2 trước Al-Ittihad ở trận lượt về và không thể tiến vào chơi trận chung kết.
Cho đến nay, sau 17 lần AFC Cup được tổ chức, thành tích vào bán kết vẫn là kết quả tốt nhất mà các đội bóng Đông Nam Á từng làm được ở sân chơi số 2 châu Á dành cho cấp CLB./.