Ngày 14/9/2021, MU có trận mở màn Cúp C1 châu Âu 2021/2022 gặp đối thủ Young Boys (Thụy Sĩ). Đây là trận đấu mà Quỷ đỏ hướng tới chiến thắng khi họ đang có tinh thần hưng phấn sau khi đánh bại Newcastle 4-1 ở Ngoại hạng Anh.
MU khởi đầu trận đấu đầy hứng khởi khi dồn ép Young Boys về phần sân nhà. Phút 13, Bruno Fernandes vẩy đường chuyền cực hay cho Ronaldo phá bẫy việt vị lẻn xuống dứt điểm qua chân thủ môn Young Boys mở tỷ số trận đấu.
Quỷ đỏ tiếp tục làm chủ trận đấu ở khoảng thời gian tiếp theo nhưng biến cố bất ngờ đã xảy ra ở phút 35. Wan-Bissaka có pha đạp thô bạo dẫn đến chấn thương của Martins. Trọng tài lập tức rút thẻ đỏ đuổi hậu vệ của MU.
Chơi thiếu người, MU không còn duy tri được ưu thế và dần để Young Boys lấn lướt. Phút 68, Elia căng ngang bên cánh phải tạo điều kiện cho Ngamaleu đệm cận thành gỡ hòa 1-1.
Đến phút bù giờ thứ 5, Lingard mắc sai lầm tai hại khi chuyền về bất cẩn để tiền đạo vào sân thay người Siebatcheu dễ dàng đánh gục De Gea trong pha đối mặt, ghi bàn thắng quyết định cho đội chủ nhà.
Dù thất bại khó tin trước Young Boys trong ngày ra quân nhưng MU vẫn vượt qua được vòng đấu bảng của Cúp C1 châu Âu trước khi để thua Atletico ở vòng 1/8./.