MU đã chơi không thực sự thuyết phục ở vòng bảng, nhưng Quỷ đỏ vẫn tiến vào vòng 1/8 Cúp C1 châu Âu với ngôi đầu bảng. Đội chủ sân Old Trafford được xếp vào nhóm 1 khi bốc thăm.
Theo quy định của Liên đoàn Bóng đá châu Âu, những đội bóng ở cùng quốc gia, cùng bảng đấu và cùng nhóm sẽ không gặp nhau ở vòng 1/8. Do đó, MU sẽ không gặp Man City, Liverpool, Chelsea vì cùng quốc gia. Họ cũng không đối đầu với Villarreal vì đã gặp nhau ở vòng bảng.
Những đối thủ mà MU có thể gặp ở vòng 1/8 Cúp C1 châu Âu là PSG, Atletico Madrid, Sporting, Inter, Benfica hoặc Red Bull Salzburg. Trong số những đội bóng này, PSG là ứng viên nặng ký cho chức vô địch.
Trong khi đó, Atletico Madrid và Inter Milan là những đội bóng lớn ở châu Âu và thi đấu rất khó chịu. Nếu như MU bốc phải những lá thăm như Sporting, Benfica hoặc Red Bull Salzburg thì dễ thở hơn.
Trong trường hợp xấu nhất, nếu như lá thăm đưa họ đụng PSG, Atletico Madrid hoặc Inter Milan, đội bóng của HLV Ralf Rangnick sẽ gặp rất nhiều khó khăn trong việc giành tấm vé vào tứ kết.
Theo lịch, Liên đoàn Bóng đá châu Âu (UEFA) sẽ tiến hành bốc thăm chia cặp vòng 1/8 Champions League vào 18h00 (giờ Việt Nam) vào ngày 13/12 tại Nyon (Thụy Sỹ).
Các trận lượt đi vòng 1/8 Cúp C1 châu Âu sẽ diễn ra vào các ngày 15-16 và 22-23/2/2022. Loạt trận lượt về diễn ra vào 8-9 và 15-16/3/2022. Lễ bốc thăm tứ kết, phân nhánh bán kết, chung kết dự kiến diễn ra vào ngày 18/3./.