Ở vòng playoff Europa Conference League, có một số CLB đáng chú ý đến từ các giải vô địch quốc gia hàng đầu châu Âu tham gia tranh tài, trong đó nổi bật nhất là AS Roma và Tottenham. Tại trận lượt đi, cả AS Roma lẫn Tottenham đều phải đến làm khách trước Trabzonspor (Thổ Nhĩ Kỳ) cũng như Pacos de Ferreira (Bồ Đào Nha).
Trong cuộc đấu mang tính ra mắt chính thức của HLV Mourinho, AS Roma tung ra sân những cầu thủ gần như tốt nhất của mình đến với Thổ Nhĩ Kỳ. Sau những phút đầu tiên bị ép sân, Roma có bàn mở tỷ số ở phút 55 nhờ cú dứt điểm của Pellegrini. Dù sau đó, Cornelius gỡ hòa cho Trabzonspor nhưng đến phút 81, chân sút người Uzbekistan - Shomurodov đệm bóng cận thành chính xác để ấn định chiến thắng 2-1 cho AS Roma.
Nếu như AS Roma có chiến thắng thì Tottenham lại "phơi áo" trên sân của Pacos de Ferreira (Bồ Đào Nha). HLV Nuno Santo đã quyết định đưa ra sân đội hình dự bị với nhiều gương mặt thậm chí chưa qua tuổi 20.Trong ngày những ngôi sao tấn công hàng đầu như Son, Kane, Bergwijn, Moura vắng mặt, đại diện nước Anh đã phải nhận trận thua 0-1. Lucas Silva là người ghi bàn duy nhất cho Pacos de Ferreira. Kết quả này buộc Tottenham phải dồn toàn lực cho trận lượt về vào tuần sau trên sân nhà mới hy vọng lội ngược dòng và giành vé tham dự vòng bảng Europa Conference League.
Tại các trận đấu đáng chú ý khác, đại diện nước Đức - Union Berlin thắng đậm 4-0 trên sân Kuopion Palloseura (Phần Lan) trong khi Rennes của Pháp nhẹ nhàng hạ Rosenborh (Na Uy) với tỷ số 2-0.
Các CLB Tây Ban Nha sẽ không tham dự Europa Conference League 2021/2022 do Villarreal đã giành vé dự Champions League nhờ vị trí vô địch của Europa League mùa trước./.