Casillas trưởng thành từ lò đào tạo của Real. Năm 1999, Casillas được ra mắt đội 1 của  Real. Đến mùa giải 2010/2011, Casillas đã được chọn là thủ quân của Real Madrid.
“Thánh Iker” đã có tổng cộng 16 mùa giải thi đấu cho đội 1 Real, ra sân tổng cộng 725 lần và đoạt được 5 danh hiệu vô địch La Liga, 2 Copa del Rey và 3 lần đăng quang tại UEFA Champions League
Tuy nhiên, ở hai mùa giải gần đây Casillas đã xuống phong độ nên anh đã bị Chủ tịch Perez bán sang Porto. 
Casillas bắt đầu cuộc họp báo chia tay các CĐV Real vào tối 12/8 với gương mặt buồn rười rượi.
Casillas đã bật khóc khi nói lời chia tay các cổ động viên Real để gia nhập Porto.
Trong buổi họp báo Casillas cho biết:
 "

Câu lạc bộ này không chỉ dạy tôi trở thành một vận động viên mà còn dạy tôi cách làm người. Tôi đã học được rất nhiều từ tất cả các huấn luyện viên. Họ là một phần cơ bản của sự phát triển trong sự nghiệp của tôi".

 
Casillas gửi lời cảm ơn tới các CĐV Real trong nước mắt: "Cảm ơn bạn, một ngàn lời cảm ơn, ở bất cứ nơi nào tôi đi, tôi sẽ luôn hét 'Hala Madrid'. Tôi chắc chắn rằng trong tương lai chúng ta sẽ gặp nhau. Tôi sẽ không nói lời tạm biệt vì nó không phải là lời chia tay. Tôi hy vọng sớm được gặp các bạn. Cảm ơn tất cả các bạn".