Casillas gia nhập Real Madrid khi 9 tuổi, anh đã bảo vệ khung thành của Los Blancos ở mọi cấp độ suốt 25 năm qua.
Năm 1998, Casillas lần đầu được triệu tập lên đội một Real đi thi đấu ở một trận vòng bảng Champions League tại Na Uy.

Ngày 12 tháng 9 năm 1999, Casillas lần đầu khoác áo “đội bóng Hoàng gia Tây Ban Nha” đối đầu với Athletic Bilbao.

Cuối năm 2000, Casillas được giải thưởng Bravo cho cầu thủ trẻ hay nhất châu Âu, Di Stefano là người trao giải cho Iker Casillas.
Cũng trong mùa giải 1999/2000. Casillas là thủ môn trẻ nhất chơi và giành chiến thắng trong trận chung kết Champions League.
Casillas và các đồng đội ăn mừng chức vô địch Champions League.
Ở mùa giải 2001/2002, Casillas mất suất bắt chính vào tay Cesar Sanchez, theo quyết định của HLV Vicente del Bosque.
Nhưng trong trận chung kết Champions League 2001/2002 với Bayer Leverkusen, Casillas được tung vào sân trong hiệp 2 thay cho Cesar Sanchez dính chấn thương, Casillas đã chơi xuất sắc giúp đội nhà vô địch.
Casillas và Zidane ăn mừng sau khi giành chiến thắng trước Bayer Leverkusen trong trận chung kết Champions League 2001/2002.
Casillas nâng chức vô địch La Liga lần thứ 30 của Real vào năm 2007.
Trong mùa giải 2010/2011, Casillas đã trở thành đội trưởng của Real. Dưới triều đại của HLV Jose Mourinho, Casillas và các đồng đội đã đánh bại Barca trong trận chung kết để giành chức vô địch Cúp nhà Vua Tây Ban Nha.
Mùa giải 2013/2014, Casillas và các đồng đội đã giành chức vô địch Champions League lần thứ 10 trong lịch sử sau khi đánh bại Atletico Madrid với tỉ số 4-1 trong trận chung kết.