Sau khi hủy giải đấu AFC Cup 2020 vì dịch Covid-19, AFC đã quyết định tái khởi động giải đấu năm 2021 với lễ bốc thăm chia bảng diễn ra chiều 27/1. Tham dự vòng bảng AFC Cup 2021 có tất cả 39 đội bóng đến từ 5 khu vực là Tây Á, Trung Á, Nam Á, Đông Nam Á và Đông Nam Á. Bóng đá Việt Nam có 2 đại diện tham dự là Hà Nội FC và Sài Gòn FC.
Kết quả bốc thăm đã đưa Hà Nội FC nằm ở bảng G cùng các đội Bali United (Indonesia), Boeung Ket (Campuchia) và đội thắng trong loạt trận playoff 1. Trong khi đó, Sài Gòn FC ở bảng H cùng các đội Lion City (Singapore), Kedah (Malaysia) và đội thắng trong loạt trận playoff 2.
Do tình hình dịch Covid-19 vẫn chưa "hạ nhiệt", AFC đã quyết định sẽ tổ chức vòng bảng AFC Cup 2021 theo hình thức tập trung một lượt. Sau đó, các trận đấu ở vòng loại trực tiếp của khu vực cũng sẽ chỉ thi đấu một lượt. Vòng bảng AFC Cup diễn ra 1 lượt 3 trận tại địa điểm tập trung từ ngày 22/6 đến 28/6. Địa điểm chính xác tổ chức mỗi bảng sẽ được AFC công bố sau.
Như vậy, một đội bóng Đông Nam Á muốn góp mặt ở trận chung kết của giải sẽ chỉ phải thi đấu tối đa 9 trận, thay vì 14 trận như mùa giải 2019 và các mùa giải trước đó./.