Ngày 17/8/2012, sau nhiều nỗ lực từ cả 2 phía, Van Persie chính thức gia nhập MU với giá 24 triệu bảng. Tiền đạo người Hà Lan chọn số áo 20 với ý nghĩa mang về chức vô địch thứ 20 cho Quỷ Đỏ thành Manchester
Ngày 20/8/2012, Van Persie lần đầu ra sân trong màu áo MU. Persie vào thay Welbeck ở phút 68 nhưng không thể giúp đội bóng tránh được trận thua Everton 0-1.
Tuy nhiên, 5 ngày sau, Van Persie có bàn thắng đầu tiên cho Quỷ Đỏ. Trận đấu MU thắng Fulham 3-2.
2/9/2012, dấu ấn đầu tiên của "Người Hà Lan bay". Van Persie lập hat-trick vào lưới Southampton. Ba bàn thắng vô cùng quý giá bởi trước đó MU đang bị dẫn 2-1.
Bàn thắng vào lưới CLB CFR Cluj là lần đầu Persie lập công cho Quỷ Đỏ tại đấu trường Champions League.
3/11/2012, Van Persie ghi bàn vào lưới CLB cũ nhưng không ăn mừng. Đây cũng là khoảng khắc số 20 của MU đã sút tung lưới 20 CLB tại Premier League.

9/12/2012, Van Persie ghi bàn từ chấm đá phạt trong chiến thắng 3-2 trước Man City. Bàn thắng đầu tiên derby thành Manchester.

Sau 10 trận không ghi bàn, Persie giải tỏa "cơn khát" vào lưới Stoke ngày 14/4/2013.
Siêu phẩm vào lưới Aston Villa ngày 22/4/2013 được Sir Alex ca ngợi là bàn thắng thế kỷ. Cũng trong trận đấu này, Persie lập hat-trick đưa MU đến chức vô địch lần thứ 20 trước 4 vòng đấu.
Trải qua 1 mùa giải thành công, Van Persie thâu tóm mọi danh hiệu cá nhân: Vua Phá Lưới, Cầu thủ xuất sắc nhất, cầu thủ tiêu biểu châu Âu...
Bước vào mùa giải thứ 2, Van Persie vẫn giữ được phong độ tốt giai đoạn đầu. Nhưng những chấn thương cùng cách huấn luyện không phù hợp của HLV David Moyes khiến Persie đánh mất phong độ. Đến triều đại HLV Louis van Gaal, dù được ưu ái nhưng tiền đạo mang số áo 20 vẫn không thể tìm lại "bản năng sát thủ". Trước khi kỳ chuyển nhượng mùa Hè 2015, tin đồn Persie ngày càng nhiều và nhiều khả năng sẽ trở thành hiện thực với thương vụ chuyển sang Fenerbahce